Principales consejos para optimizar los procesos posteriores en la fabricación biofarmacéutica

Desde resinas hasta tampones y tecnologías de un solo uso: existen muchas oportunidades para mejorar los procesos posteriores.

Nandu Deorkar, Jungmin Oh, Pranav Vengsarkar, Jonathan Fura | 05/04/2023 | Lectura de 6 minutos | Práctico

Los tratamientos emergentes, incluidas las terapias celulares y genéticas, son interesantes y ciertamente están comenzando a ampliar sus proyectos; sin embargo, los productos biológicos tradicionales; Los anticuerpos monoclonales todavía dominan el mundo de la biofarmacia. Las investigaciones han demostrado que la cartera clínica de terapias con anticuerpos creció un 30 por ciento durante el año pasado (1), excluyendo las terapias con anticuerpos contra la COVID-19, lo que destaca la importancia de estos tratamientos y la necesidad de su producción eficiente.

Dado que entre el 60 y el 80 por ciento de los costos de producción de mAb pueden atribuirse al procesamiento posterior (2), eliminar los cuellos de botella posteriores y mejorar los rendimientos seguirá siendo una prioridad importante para los fabricantes de mAb, especialmente en medio de una demanda creciente. A continuación, ofrecemos algunas sugerencias.

En la etapa de captura, la proteína A es la resina más utilizada. La proteína A es fácil de implementar como proceso de purificación estándar y tiene un sólido historial regulatorio (3); sin embargo, los costos de la resina son sustanciales, por lo que es importante optimizar el proceso para maximizar el costo y la eficiencia. Una consideración clave en la optimización de procesos es comprender el papel que desempeñan las capacidades de unión dinámica (DBC) en el rendimiento general de la proteína A. El uso de una resina con un DBC más alto puede mejorar la productividad del paso de captura manteniendo al mismo tiempo los tamaños de las columnas y minimizando la modificación de las instalaciones, especialmente cuando se trata de procesos de cultivo celular de títulos altos.

Para demostrar este punto, realizamos una simulación utilizando el software BioSolve, calculando el número de ciclos de unión/elución, el tiempo de proceso y los volúmenes de tampón necesarios para un lote de biorreactor de 2000 L. Analizamos tres resinas modelo con DBC que oscilaban entre 30 g/L y 65 g/L. Las suposiciones hechas para los cálculos se resumen en la Tabla 1. Mantuvimos el tamaño de la columna en 68,6 L para un reactor de cultivo celular de 2000 L con un valor de título de 5 g/L. Evaluamos la productividad del proceso en función del número de ciclos requeridos por lote y del tiempo del proceso.

Tabla 1. Parámetros del proceso de simulación

¿Qué encontramos? Las resinas con mayor contenido de DBC reducen significativamente el número de ciclos y el tiempo total de procesamiento posterior (consulte la Tabla 2 y la Figura 1). En particular, al reducir el número de ciclos, también se pueden reducir los riesgos operativos y los costos por ciclo de mano de obra y consumibles.

Tabla 2.

De manera similar, un menor volumen de consumo de buffer no sólo reduce el costo de la materia prima, sino también el tiempo de preparación del buffer, el tamaño del tanque de buffer y el método de preparación. En nuestro modelo, la Resina C redujo el consumo total de tampón en aproximadamente un 40 y un 30 por ciento en comparación con la Resina A y B, respectivamente.

La creación de reservas internas es un método bien establecido adecuado para fabricar grandes volúmenes; sin embargo, la preparación de reservas a menudo implica servicios públicos y recursos, como agua para inyección (WFI), que pueden verse limitados debido a la demanda en otros sistemas, como los limpios. -líneas de proceso in situ u otras. Además, la gran cantidad y volumen de soluciones tampón necesarias para todo el proceso de purificación posterior puede causar problemas de programación para el equipo de preparación del tampón que intenta cumplir con las demandas del programa de producción. Los requisitos reducidos de soluciones intermedias ofrecen flexibilidad adicional ya que estas operaciones requieren una infraestructura significativa, incluido espacio de almacén para guardar las materias primas antes de su uso, un área de pesaje y dispensación de materias primas y espacio para almacenar las soluciones preparadas que a menudo se almacenan en pasillos debido a falta de espacio. Además, los propios tanques de acero inoxidable pueden requerir una huella considerable en la instalación y con frecuencia experimentan problemas de corrosión debido a la naturaleza cáustica y el alto contenido de cloruro de los tampones utilizados habitualmente.

Los nuevos desarrollos en tecnología de un solo uso han agregado flexibilidad en los métodos de preparación de la zona de amortiguamiento, permitiendo que las instalaciones de pequeña y mediana escala pasen a tanques de un solo uso para la preparación de la zona de amortiguamiento. Esto ha permitido cambios más rápidos en la preparación del buffer, ahorrando tiempo y costos en los procesos de fabricación (4). Los sistemas de manipulación de fluidos de un solo uso pueden ayudar a reducir los cuellos de botella, particularmente en la fabricación de terapias celulares, donde el procesamiento posterior a menudo se ve ralentizado por la falta de sistemas de fabricación cerrados adecuados. Los sistemas cerrados y automatizados disponibles a menudo no son adecuados para grandes volúmenes de terapias celulares alogénicas. Si un biofabricante utiliza equipos de un solo uso, un proveedor confiable con una cadena de suministro de múltiples fuentes es clave para evitar interrupciones.

La combinación de sistemas internos y buffers subcontratados en un enfoque híbrido puede ayudar a optimizar las operaciones de las unidades de purificación posteriores. Además, los sistemas de dilución en línea (ILD) pueden mejorar la eficiencia de la producción de componentes críticos del tampón.

En términos generales, existen tres opciones para el sistema/proceso de preparación de buffer en la purificación posterior:

BioPhorum Operations Group (BPOG) y otras organizaciones industriales han ofrecido información sobre cómo la mezcla de existencias de reserva y la dilución en línea generan mejoras generales en todas las operaciones unitarias (4, 5, 6). La elección de la opción correcta generalmente dependerá de un análisis económico de varios factores, incluida la escala, los lotes de medicamento producidos por año, las materias primas requeridas y otros atributos del sitio.

La Tabla 3 ofrece mejoras en el flujo de trabajo para cada una de las tres opciones.

Tabla 3.

La flexibilidad y productividad del paso del proceso de captura de mAb se pueden mejorar mediante el uso de resinas con alto contenido de DBC junto con una gestión óptima del tampón. La resina de alta capacidad reduce el tiempo del proceso al permitir una menor cantidad de ciclos requeridos por lote, lo que ahorra costos, mitiga el riesgo y reduce los costos de mano de obra.

Además, la implementación de una resina con alto contenido de DBC disminuye significativamente el volumen de los buffers de proceso, lo que permite la flexibilidad para adoptar diferentes procesos de preparación de buffers según los requisitos de las instalaciones. Cada instalación y proceso posterior tiene requisitos y cuellos de botella únicos, por lo que es importante contar con opciones flexibles de optimización de procesos.

A medida que sigan surgiendo tratamientos biológicos innovadores, es casi seguro que los fabricantes enfrentarán aún más obstáculos, pero, en cada situación, el desarrollo de procesos de fabricación altamente eficientes y de alto rendimiento será un factor clave para el éxito.

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