Un estudio aleatorio de estimulación del nervio vago demuestra que los niveles séricos de aldosterona disminuyen con la edad en las mujeres, pero no en los hombres

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 14197 (2023) Citar este artículo

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En este estudio aleatorizado y controlado de forma simulada, exploramos los efectos de la estimulación aguda del nervio vago transcutáneo (tVNS) sobre la aldosterona sérica en 20 participantes sanos más jóvenes (21 a 26 años) y 19 mayores (40 a 70 años). Se recogieron muestras de sangre en dos días diferentes, antes y después de una aplicación de 20 minutos de tVNS activa en el trago interno o estimulación simulada del lóbulo de la oreja. Independientemente del modo de estimulación, los niveles de aldosterona disminuyeron desde antes hasta después de la estimulación tanto en los jóvenes (activo: β = − 1,610 (− 2,855, − 0,365), p = 0,022; simulado: β = − 0,857 (− 2,102, 0,388 ), p = 0,257) y la cohorte anterior (activa: β = − 1,969 (− 3,234, − 0,703), p = 0,005; simulada: β = − 1,334 (− 2,600, − 0,069), p = 0,063). Aunque esta disminución fue significativa durante la tVNS activa, la diferencia en los coeficientes β estimados entre la estimulación activa y la simulada no fue estadísticamente significativa en ninguna de las cohortes. Sin embargo, las concentraciones de aldosterona mostraron un efecto de interacción significativo entre sexo y edad (p = 0,001). Entre todos los participantes del estudio, las mujeres más jóvenes (23,3 ± 1,6 años) tuvieron los niveles más altos de mineralocorticoides (preactivo: 172,1 ± 102,0 pg/ml, pre simulado: 214,3 ± 82,3 pg/ml), mientras que los más bajos se observaron en mujeres mayores (59,4 ± 9,4 años) (preactivo: 104,9 ± 85,8 pg/ml, presimulado: 81,1 ± 53,8 pg/ml). Este análisis post hoc no sugirió que la tVNS auricular activa reduzca los niveles de aldosterona sérica en comparación con la estimulación simulada en sujetos sanos. Sin embargo, los niveles séricos de aldosterona diferían entre los sujetos según su edad y sexo, independientemente de la tVNS.

A nivel mundial, el estrés psicosocial es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares1,2. Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes incluyen cambios en el sistema neuroendocrino, principalmente dentro del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), así como un sistema nervioso autónomo desregulado2,3,4. Está bien establecido que la exposición a factores estresantes psicosociales da como resultado la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde el núcleo paraventricular y la posterior liberación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) desde la glándula pituitaria. Esto conduce a la producción de glucocorticoides y su liberación desde la corteza suprarrenal a la circulación3,5,6. Sin embargo, se sabe mucho menos sobre el vínculo entre el estrés psicosocial y la hormona mineralocorticoide aldosterona, que muestra una similitud estructural con el cortisol. Estas hormonas esteroides se sintetizan en la corteza suprarrenal y se unen como ligandos intracelulares a receptores nucleares homólogos. Como componente esencial del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la aldosterona desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de electrolitos y agua en los túbulos distales y los conductos colectores de la nefrona al estimular la reabsorción de sodio y la excreción de potasio4,7. Los niveles excesivos de aldosterona promueven así la hipertensión y las lesiones cardiovasculares como la hipertrofia miocárdica, la fibrosis y la aterosclerosis8.

Las concentraciones elevadas de aldosterona se han relacionado con una sensibilidad barorrefleja alterada, que es otro factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares9,10,11. La sensibilidad de los barorreceptores está modulada por el sistema nervioso parasimpático, que inerva el corazón y otros órganos viscerales a través del nervio vago. Actualmente, la estimulación transcutánea del nervio vago (tVNS) se investiga cada vez más para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, como el trastorno de estrés postraumático12. Se demostró que los pacientes deprimidos tenían concentraciones alteradas de aldosterona en la circulación. Dos estudios revelaron niveles de aldosterona significativamente más altos en sujetos deprimidos en comparación con los controles no deprimidos13,14. De manera similar, un estudio transversal en 1743 participantes informó una asociación significativa entre niveles más altos de aldosterona y la combinación de síntomas depresivos y vivir solo15. Sin embargo, los pacientes suicidas mostraron concentraciones de aldosterona significativamente más bajas en comparación con los pacientes no suicidas y los controles sanos, lo que puede haber sido consecuencia de una hiperactividad sostenida del SRAA durante la fase depresiva aguda16. En un estudio con 521 mujeres de mediana edad, las participantes que padecían trastorno de estrés postraumático crónico tenían niveles de aldosterona más bajos en comparación con las sujetos sin trauma17. Un estudio transversal con 3.092 participantes de la población general encontró niveles significativamente elevados de renina y aldosterona inalterada en sujetos traumatizados con y sin trastorno de estrés postraumático18. Hallazgos recientes sugieren que el estrés agudo inducido por la prueba de estrés social de Trier resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de aldosterona y renina en hombres jóvenes sanos19,20. Asimismo, los hombres hipertensos mostraron un aumento significativamente mayor en los niveles de aldosterona y renina en respuesta al estrés agudo en comparación con los hombres normotensos21.

Dado que las concentraciones de aldosterona aumentan durante el estrés y la depresión, la tVNS puede influir en la secreción de aldosterona debido a sus efectos antidepresivos y aliviadores del estrés. Por lo tanto, realizamos un análisis post hoc utilizando datos de un estudio cruzado controlado de forma simulada para explorar los efectos de la tVNS aguda sobre las concentraciones de aldosterona en una cohorte de participantes sanos tanto en una cohorte más joven como en una de mayor edad. Nuestra hipótesis es que la concentración de aldosterona disminuye con la intervención tVNS en ambos sexos, pero no durante el tratamiento simulado.

La cohorte del estudio estuvo formada por 20 participantes más jóvenes (entre 21 y 26 años, 10 mujeres) y 19 participantes sanos de mayor edad (entre 40 y 70 años, 9 mujeres). Antes de la inclusión en el estudio, se realizó una entrevista estándar sobre el historial médico de los participantes para garantizar que los probandos estuvieran libres de enfermedades somáticas o mentales y no tomaran ningún medicamento, excepto anticonceptivos. Además, a los sujetos no se les permitió consumir cafeína, nicotina y alcohol al menos tres horas antes de cada grabación programada. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fueron aprobados por el comité de ética local del Centro Médico Universitario de Göttingen (número de protocolo: UMG 27/7/18). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes incluidos en el estudio.

Cada participante se sometió a una estimulación tVNS activa y una simulada en orden aleatorio en dos días diferentes, con un intervalo mínimo de 24 h entre ellos. Cada día, se realizaron registros electrocardiográficos y de presión arterial de forma continua en una posición relajada y sentada durante todo el experimento utilizando el Task Force Monitor (CNSystems, Graz, Austria). El protocolo del estudio se dividió en tres tareas diferentes (estimulación del antebrazo/período de descanso, respiración rítmica a 0,2 Hz y respiración rítmica a 0,1 Hz). Estas tareas se repitieron tres veces, antes (línea de base), durante e inmediatamente después de la tVNS activa o simulada (postestimulación) (Fig. 1). Inicialmente se planificó la estimulación eléctrica del nervio mediano en el antebrazo para todos los participantes para investigar los efectos de tVNS sobre la excitabilidad de los nervios periféricos22. Durante la estimulación del antebrazo, los probandos más jóvenes informaron molestias recurrentes o dolor leve. Por lo tanto, esta tarea tuvo que suspenderse para los sujetos mayores y el protocolo experimental se cambió a un período de descanso de duración similar. Las tareas de respiración rítmica se incluyeron para controlar la arritmia sinusal respiratoria. Cada día, se recogieron 15 ml de sangre venosa antes y después del período experimental. Las muestras de sangre recolectadas se enfriaron a 4 °C, se centrifugaron y se almacenaron a -80 °C el mismo día hasta su posterior procesamiento. Puede encontrarse una descripción más detallada del protocolo experimental en otro lugar22.

Protocolo experimental del estudio cruzado aleatorio. Los participantes del estudio recibieron la aplicación de tVNS simulada y activa en dos días diferentes. Después de la extracción de sangre preexperimental, los participantes más jóvenes fueron sometidos a estimulación nerviosa eléctrica en el antebrazo, mientras que los participantes mayores descansaron durante 20 minutos. Posteriormente se realizaron dos tareas de respiración rítmica a 0,2 Hz y 0,1 Hz durante tres minutos cada una. La secuencia consecutiva del 1 al 3 se repitió tres veces. El día experimental terminó con la segunda extracción de sangre.

Todos los sujetos recibieron tratamiento tVNS activo y simulado en un diseño cruzado. Durante su primera visita, los participantes fueron asignados al azar tirando un dado con respecto al orden de intervención activa o simulada, lo que resultó en una asignación equilibrada. Los sujetos recibieron toda la información necesaria para su participación en el estudio, excepto que no se mencionó la naturaleza de la estimulación del nervio vago ni la ubicación exacta de los electrodos para garantizar su ceguera. El trago interno del oído izquierdo se utilizó como sitio de estimulación activa, mientras que el lóbulo de la oreja izquierda sirvió como control simulado. Las preparaciones previas de la piel incluyeron una limpieza con alcohol desinfectante y la aplicación de gel conductor. Se utilizó el dispositivo Easy Tens + con electrodos de clip bipolares personalizados (ambos obtenidos del reloj biológico, Londres, Reino Unido) para administrar pulsos rectangulares bifásicos continuos con un ancho de pulso de 250 µs y una frecuencia de 30 Hz. La amplitud de la corriente se fijó en 20 mA, lo que fue percibido por los sujetos, pero nunca reportado como doloroso.

Las muestras de sangre recolectadas se centrifugaron a 2000 gy 10 °C durante 10 minutos y las sondas de suero se almacenaron a -80 °C hasta su evaluación. Las concentraciones de aldosterona sérica se determinaron dos veces según el protocolo del fabricante utilizando el kit ELISA (RE52301) de Tecan (Männedorf, Suiza). La densidad óptica de las muestras y soluciones estándar utilizadas como referencia se midió a 450 nm. Se promediaron los niveles de absorción cuantificados y se calcularon las curvas estándar utilizando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros con el complemento AssayFit Pro (versión 1.41, Nijmegen, Países Bajos) disponible gratuitamente para Microsoft Excel.

Los cambios en las concentraciones séricas de aldosterona entre la fase previa y posterior a la estimulación se probaron con modelos lineales mixtos (LMM) utilizando una matriz de diseño personalizada. Los modelos estadísticos se implementaron en Python utilizando el módulo statsmodels23. La variabilidad entre sujetos se tuvo en cuenta añadiendo una variable de grupo como efecto aleatorio. Se agregó un efecto principal fijo del sexo para abordar las posibles diferencias entre hombres y mujeres. Además, el índice de masa corporal (IMC) se introdujo como covariable, ya que estudios previos habían sugerido un vínculo entre el IMC y los niveles de aldosterona24,25,26. Dado que la evaluación de los residuos de LMM reveló una violación de la normalidad, las concentraciones de aldosterona se transformaron utilizando la transformación de potencia de Yeo-Johnson implementada con el módulo Python SciPy27,28. Los coeficientes estimados del modelo se expresan como β. Para verificar que los cambios en el nivel de aldosterona fueron diferentes entre las condiciones activas y simuladas, se aplicó una prueba F post hoc a los coeficientes LMM estimados. La transformación de datos y el análisis estadístico sobre los posibles efectos de tVNS se realizaron por separado para los grupos más jóvenes y mayores, ya que la diferencia en los protocolos experimentales hizo que las comparaciones entre grupos fueran difíciles de interpretar. Los efectos de la edad y el sexo sobre los niveles de aldosterona independientemente de tVNS se analizaron con un LMM utilizando todo el conjunto de datos transformados de las cohortes más jóvenes y mayores con cuatro mediciones repetidas por sujeto. Las diferencias de sexo iniciales en la presión arterial media (PAm) se evaluaron por separado para las cohortes jóvenes y mayores utilizando LMM, mientras que las diferencias de sexo específicas del grupo en edad e IMC se evaluaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Dado que el análisis estadístico fue parte de una evaluación post hoc, todos los valores de p se ajustaron para pruebas múltiples utilizando el método de Benjamin-Hochberg con un nivel alfa del 5%. Posteriormente, sólo se informaron los valores p corregidos. Se utilizó Excel (Microsoft Office Professional Plus 2019) para el cálculo de las concentraciones séricas de aldosterona y el análisis estadístico se realizó con Python (versión 3.8.10). Todas las figuras se crearon utilizando los módulos de Python Seaborn 0.11.129 y Matplotlib 3.4.230 y se editaron con CoralDRAW 2021 (Corel Corporation, Ottawa, ON, Canadá).

Las mujeres y los hombres de la cohorte joven tenían una distribución de edad similar con una edad media de 23 años, mientras que la mediana de la cohorte de mayor edad era 7,5 años mayor en las mujeres en comparación con sus homólogos masculinos. En ambos grupos de edad, los participantes masculinos tenían un IMC no significativamente mayor en comparación con las mujeres. En ambos días experimentales, la mBP de los hombres mayores fue notablemente mayor en comparación con la de las mujeres mayores (p <0,001, Tabla 1). Por el contrario, la diferencia en la mBP entre hombres jóvenes y mujeres jóvenes fue menos clara, ya que los hombres más jóvenes tenían mBP significativamente más alta el día de la estimulación simulada (p = 0,002) y una tendencia similar el día de la tVNS activa (p = 0,061, Tabla 1). La Tabla 1 describe las características iniciales entre hombres y mujeres en ambas cohortes.

En la cohorte joven, las concentraciones de aldosterona disminuyeron significativamente desde antes hasta después de la estimulación después de la tVNS activa (β = − 1,610 (− 2,855, − 0,365), p = 0,022) y no significativamente después del tratamiento simulado (β = − 0,857 (− 2,102 , 0,388), p = 0,257) (Tabla 2 y Fig. 2A). A medida que los niveles de aldosterona disminuyeron durante la tVNS activa y la estimulación simulada, la prueba F entre los coeficientes β estimados no reveló diferencias significativas (F1,76 = 0,702, p = 0,452). Se encontraron resultados similares en la cohorte anterior, en la que las concentraciones de aldosterona disminuyeron significativamente después de la tVNS activa (β = − 1,969 (− 3,234, − 0,703), p = 0,005) en comparación con una tendencia hacia la disminución después del tratamiento simulado (β = − 1,334 ( − 2,600, − 0,069), p = 0,063) (Tabla 2 y Fig. 2B). Aquí, el resultado de la prueba F tampoco mostró diferencias significativas entre los coeficientes β estimados de tVNS simulado y activo (F1,72 = 0,483, p = 0,506). El IMC no fue ni en la cohorte joven ni en la de mayores una covariable significativa (grupo joven: βIMC = 0,280 (− 0,169, 0,730), p = 0,307; grupo mayor: βIMC = − 0,099 (− 0,265, 0,067), p = 0,319) .

Diagramas de caja de concentraciones de aldosterona no transformadas antes (pre) y después (post) de la intervención. (A) Niveles de aldosterona durante tVNS activo y tratamiento simulado para hombres y mujeres de la cohorte más joven. (B) Niveles de aldosterona durante tVNS activo y tratamiento simulado para hombres y mujeres de la cohorte de mayor edad. Los cuadros de colores representan el 50% de todos los puntos de datos (rojo: mujer, azul: hombre). Los puntos negros representan valores promedio para las mujeres, mientras que los triángulos representan el valor promedio para los hombres. Las líneas negras representan la mediana de las respectivas parcelas de distribución. Se muestran diferencias significativas entre las condiciones previas y posteriores a la estimulación (modelos lineales mixtos) y la comparación entre hombres y mujeres dentro de las condiciones previas y posteriores a la estimulación (prueba U de Mann-Whitney). *p < 0,05.

Los datos brutos de las concentraciones de aldosterona en los grupos de hombres y mujeres más jóvenes y mayores se muestran en la Tabla 3 y en la Fig. S1. Independientemente de la tVNS activa y simulada, los hombres más jóvenes mostraron concentraciones de aldosterona significativamente más bajas en comparación con las mujeres más jóvenes (βmale = − 2,412 (− 4,258, − 0,566), p = 0,022, figura 3). Curiosamente, se observaron efectos opuestos en la cohorte de mayor edad, donde los hombres tenían niveles de aldosterona significativamente más altos en comparación con las mujeres (βhombre = 3,600 (1,497, 5,702), p = 0,002) (Fig. 3). El LMM basado en todas las mediciones de aldosterona reveló un efecto de interacción significativo entre el sexo y la edad (Tabla 4), lo que demuestra que las mujeres jóvenes de esta muestra tenían las concentraciones de aldosterona más altas y las mujeres mayores las más bajas.

Distribución de las concentraciones séricas de aldosterona por edad y sexo. Se muestran diagramas de caja que representan la distribución de las concentraciones séricas de aldosterona en pg/ml por separado para hombres y mujeres de la cohorte más joven y mayor. Los cuadros de colores más oscuros agrupan el 50% de todos los puntos de datos, mientras que junto con los cuadros de colores claros, se representan el 75% de todos los puntos de datos. Las líneas negras representan la mediana de los respectivos diagramas de distribución, mientras que los puntos negros representan la media respectiva. Se muestran diferencias significativas entre hombres y mujeres dentro de una cohorte basada en el conjunto de datos transformados de Yeo-Johnson (modelos lineales mixtos). *p < 0,05.

Este análisis post hoc demostró que, en una comparación univariada, no hubo diferencias significativas entre la tVNS auricular en el trago y el tratamiento simulado en el lóbulo de la oreja con respecto a las alteraciones en las concentraciones séricas de aldosterona antes y después de la estimulación. Tanto en los participantes más jóvenes como en los mayores, los niveles de aldosterona disminuyeron durante el período de tratamiento y, aunque esta disminución fue más pronunciada durante la tVNS activa, la diferencia no fue suficiente para concluir efectos relevantes en comparación con la estimulación simulada. Independientemente de las condiciones de estimulación, las concentraciones de aldosterona dependieron significativamente del sexo y del grupo de edad. Entre los participantes del estudio, las mujeres más jóvenes tenían los niveles más altos de aldosterona, que eran significativamente elevados en comparación con los hombres más jóvenes y las mujeres mayores, siendo este último grupo el que tenía las concentraciones séricas más bajas.

Es bien sabido que el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares e hipertensión difiere entre hombres y mujeres31,32,33. Si bien las mujeres jóvenes premenopáusicas tienen un menor riesgo de hipertensión en comparación con los hombres jóvenes, el riesgo se revierte después de la menopausia31,34. Las diferencias de aldosterona relacionadas con la edad en las mujeres, pero no en los hombres, pueden estar relacionadas con la disminución de los niveles de las dos hormonas sexuales femeninas, estrógeno y progesterona, después de la menopausia. En este sentido, estudios en animales y humanos han demostrado que los estrógenos tienen efectos moduladores sobre el SRAA al inhibir su eje hipertensivo y potenciar los efectos vasodilatadores34,35,36.

Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno reduce la expresión del receptor 1 de angiotensina II, al tiempo que aumenta la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2, que estimula la producción de angiotensina (1–7) y la activación del receptor 2 de angiotensina II37. Además, los efectos vasodilatadores también son transmitidos por la producción de óxido nítrico mediada por los receptores de estrógeno-α (ERα) y -β (ERβ) en las células endoteliales38. Curiosamente, en ratas sensibles a la sal pero no resistentes a la sal, la pérdida de estrógeno se asoció con una reducción en la expresión renal de ERα, lo que sugiere un mecanismo potencial para la hipertensión posmenopáusica en individuos sensibles a la sal39. Además, se demostró que la señalización de ERβ inhibe la secreción de aldosterona en células adrenocorticales humanas HAC15 in vitro, mientras que su bloqueo resultó en la secreción de aldosterona a través de la activación de estrógenos del receptor 1 de estradiol acoplado a proteína G (GPER-1)40. En particular, se descubrió que la aldosterona interactúa con GPER-1, aunque aún se desconocen los efectos fisiológicos de esta vía no clásica41.

Todos estos datos sugieren un papel inhibidor de los estrógenos sobre el SRAA en mujeres más jóvenes, lo que implicaría concentraciones de aldosterona más bajas en comparación con los hombres. De acuerdo con este punto de vista, un estudio poblacional con más de 3000 participantes informó niveles plasmáticos de aldosterona más bajos en mujeres más jóvenes y mayores en comparación con los hombres42. Del mismo modo, dos estudios con sujetos jóvenes y sanos informaron concentraciones de aldosterona significativamente más bajas en mujeres premenopáusicas en comparación con hombres jóvenes con una dieta rica en sal y SRAA suprimido al máximo43,44. Si bien los niveles de aldosterona sérica de las mujeres al inicio del estudio no diferían de los de los hombres en 100 participantes sanos y normotensos, los valores en las mujeres se redujeron significativamente después de una prueba de carga de sodio45. Por el contrario, los datos de nuestro estudio mostraron el efecto contrario: las mujeres más jóvenes tenían niveles de aldosterona significativamente más altos que sus homólogos masculinos. También hay dos estudios más que encontraron niveles plasmáticos de aldosterona más altos en mujeres participantes que en hombres46,47.

Además, una caída de los estrógenos después de la menopausia debería tener un efecto estimulante sobre la aldosterona, lo que sin embargo no se observó en este estudio ni en otros. De acuerdo con nuestros resultados, los datos de 2891 sujetos inscritos en el Framingham Heart Community Study mostraron que las mujeres posmenopáusicas que no usaban terapia de reemplazo hormonal tenían niveles séricos de aldosterona significativamente más bajos que las mujeres premenopáusicas46. De manera similar, un estudio transversal en 442 pacientes con aldosteronismo primario encontró una disminución en los niveles de aldosterona en mujeres mayores de 54 años en comparación con mujeres menores de 46 años47. En una muestra de 100 sujetos sanos normotensos, las mujeres menores de 50 años tenían niveles iniciales de aldosterona significativamente más altos que las mujeres mayores de 50 años45. Utilizando cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem en muestras de plasma de 525 sujetos, Eisenhofer y sus colegas demostraron niveles de aldosterona significativamente más altos en mujeres premenopáusicas con y sin anticonceptivos orales en comparación con mujeres posmenopáusicas48.

Estas discrepancias en los resultados podrían deberse a la influencia de la progesterona en la producción de aldosterona durante el ciclo menstrual femenino. Curiosamente, la progesterona, pero no el estrógeno, estimuló la secreción de aldosterona en células de la zona glomerulosa de ratas hembra in vitro49. Dado que la progesterona es un antagonista del receptor de mineralocorticoides, niveles más altos de progesterona durante la fase lútea pueden provocar un aumento compensatorio de la renina y la aldosterona49,50. Por lo tanto, se ha demostrado previamente que las mujeres presentan un aumento de las concentraciones séricas de aldosterona durante una dieta rica en sodio en la fase lútea de su ciclo menstrual49,50,51. Por lo tanto, es posible que al menos algunas mujeres más jóvenes en el presente estudio estuvieran en la fase lútea, lo que resultó en un nivel elevado de aldosterona en comparación con los hombres y las mujeres mayores.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga los efectos de tVNS en los niveles circulantes de aldosterona en humanos. Dos estudios recientes en animales han informado que las ratas expuestas a estrés leve crónico mostraron concentraciones circulantes de ACTH y corticosterona significativamente reducidas después del tratamiento con tVNS auricular en comparación con los controles, lo que indica inhibición del eje HPA y posiblemente de aldosterona52,53. Además, seis semanas de tVNS bilateral en el trago mitigaron significativamente el aumento de aldosterona y norepinefrina en plasma, al tiempo que disminuyeron la remodelación cardíaca en 22 perros con infarto de miocardio inducido54. Sin embargo, los resultados de nuestro análisis post hoc no sugirieron un efecto inhibidor de la tVNS a corto plazo sobre las concentraciones séricas de aldosterona en participantes sanos, ya que también se presentó una caída en los niveles de aldosterona durante la estimulación simulada del lóbulo de la oreja.

Aunque el lóbulo de la oreja se utiliza intensamente como ubicación simulada en los estudios de tVNS, su uso aún está bajo debate55,56. El lóbulo de la oreja está inervado por el plexo cervical superficial, incluido el nervio auricular mayor, que previamente se ha demostrado en estudios de resonancia magnética funcional que activa estructuras del sistema límbico similares a la tVNS, aunque con menos intensidad57. Además, la estimulación simulada en el lóbulo de la oreja pudo provocar una dilatación pupilar débil, que es un biomarcador indirecto de la liberación de norepinefrina y posiblemente de la estimulación vagal58,59. Por lo tanto, no se puede descartar que la estimulación del lóbulo de la oreja haya influido en nuestros resultados al producir efectos similares a los de la tVNS activa. Otra posible explicación para la disminución de las concentraciones de aldosterona tanto en los días de estimulación activa como en los simulados es la influencia de la ritmicidad circadiana. Las concentraciones de aldosterona alcanzan su punto máximo temprano en la mañana con una disminución constante hasta la medianoche60,61,62,63. Durante este estudio, se recolectaron muestras de sangre para ambos días experimentales en momentos similares en la mayoría de los sujetos. Sin embargo, el período entre dos muestras de sangre puede haber sido lo suficientemente largo como para representar influencias circadianas.

Se deben considerar varias limitaciones al interpretar los resultados de este análisis. En primer lugar, la generalización de nuestros resultados es considerablemente limitada, ya que toda la cohorte del estudio estuvo compuesta por participantes blancos y el tamaño de la muestra fue muy pequeño, lo que restringe particularmente la interpretabilidad de las diferencias étnicas y de género. En segundo lugar, la ingesta de sal no estaba controlada, por lo que no se puede excluir que diferencias significativas en los niveles de aldosterona fueran causadas por una ingesta previa de sodio. En tercer lugar, no se disponía de información detallada sobre el ciclo menstrual o el estado menopáusico de nuestras participantes femeninas. Por lo tanto, no se puede excluir que el aumento de las concentraciones de progesterona en mujeres más jóvenes pueda haber causado sus niveles elevados de aldosterona. En cuarto lugar, no se evaluaron las concentraciones de potasio, angiotensina II, renina y ACTH, lo que restringe cualquier conclusión sobre los efectos del sexo y el tratamiento con tVNS en el eje HPA y el SRAA. Además, la sangre se extrajo en posición sentada, por lo que los niveles de aldosterona probablemente fueron más altos que en posición supina63,64, lo que limita una comparación directa con otros estudios, en los que se midió la aldosterona en otras posiciones. Además, debido a las limitaciones asociadas con un análisis post hoc65, no se pueden extraer conclusiones causales de este estudio. Finalmente, los participantes no recibieron pruebas de estrés estandarizadas, por lo que puede ser interesante investigar si tVNS modula el RAAS bajo estrés agudo. Dadas estas limitaciones, se requieren estudios adicionales para verificar nuestros resultados.

En resumen, esta evaluación post hoc sugiere que la tVNS auricular a corto plazo y el tratamiento simulado no difieren con respecto a los cambios en la concentración sérica de aldosterona en sujetos sanos. Además, observamos un efecto de interacción del sexo y la edad sobre los niveles de aldosterona circulante en toda la cohorte del estudio, donde las mujeres más jóvenes tenían las concentraciones más altas y las mujeres mayores las más bajas. Sin embargo, debido a varias limitaciones de este estudio, no se pueden sacar conclusiones directas y se requieren más estudios sobre los efectos de tVNS y las diferencias de sexo en la regulación de los componentes del RAAS.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el presente estudio están disponibles a través de solicitud razonable del autor correspondiente.

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Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL. La investigación sobre este tema fue financiada con una subvención de Nachlass Frau Lore Grun. El proyecto fue financiado en parte por el Centro de Graduados en Neurociencias, Biofísica y Biociencias Moleculares de Göttingen de la Universidad Georg-August de Göttingen.

Estos autores contribuyeron igualmente: Thomas Meyer y Julia Staab.

Departamento de Medicina Psicosomática y Psicoterapia, Centro Médico Universitario, Göttingen, Alemania

Elisabeth Veiz, Susann-Kristin Kieslich, Christoph Herrmann-Lingen, Thomas Meyer y Julia Staab

Departamento de Neurología, Centro Médico Universitario, Göttingen, Alemania

Elisabeth Veiz y Dirk Czesnik

Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK), sitio asociado Göttingen, Göttingen, Alemania

Christoph Herrmann-Lingen, Thomas Meyer y Julia Staab

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DC, CHL y TM participaron en el diseño del estudio. EV y JS realizaron el análisis formal. EV, SKK y JS obtuvieron datos clínicos. EV escribió el borrador original. TM, CHL y DC supervisaron el estudio. Todos los autores revisaron el manuscrito y aceptaron la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Thomas Meyer.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Veiz, E., Kieslich, SK., Czesnik, D. et al. Un estudio aleatorio de estimulación del nervio vago demuestra que los niveles séricos de aldosterona disminuyen con la edad en las mujeres, pero no en los hombres. Representante científico 13, 14197 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40113-9

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Recibido: 02 de abril de 2023

Aceptado: 04 de agosto de 2023

Publicado: 30 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40113-9

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